《神盾局特工第六季》于2019年夏季播出，共13集，是漫威电影宇宙《复仇者联盟4》后的故事延伸。ABC官宣续订时便确认本季集数缩减，节奏更紧凑，风格转向太空冒险与惊悚悬疑。剧情承接第五季结尾：科尔森在塔希提岛安详离世，而菲兹仍沉睡于太空冷冻舱，西蒙斯决心带队寻找他。与此同时，梅、黛西、麦克等人留守地球，应对新出现的威胁——一群由外星寄生虫“萨吉”控制的类人生物，以及本季核心反派“艾泽尔”，一位能附身他人的外星猎手。本季最大看点是“没有科尔森”的团队如何重组。克拉克·格雷格以新角色“萨吉”形态回归，制造真假难辨的悬念。黛西与西蒙斯分头行动，在宇宙中与菲兹重逢，并卷入外星种族冲突。地球线则聚焦神盾局被政府追捕、内部信任危机。最终，团队阻止艾泽尔入侵地球，但菲兹为保护西蒙斯牺牲，被时间线重置。季终留下巨大悬念：科尔森以LMD（生命模仿替身）形态回归，并带领团队进入第七季的时空穿越冒险。整季主题围绕“失去与重生”，情感浓度高，动作场面升级。