《最后的尖叫》讲述了一位怀揣明星梦的年轻女演员基亚·安德森，在无数次试镜失败后，终于收到一部恐怖长片的最终回电通知。她欣喜若狂，以为命运终于向她敞开大门。然而，当她按照地址来到偏僻的试镜地点时，迎接她的不是友善的剧组，而是一群冷血的电影狂热者。导演告诉她，这部电影追求极致的真实感，所有惊吓和恐惧都必须由演员亲身经历。起初基亚以为这只是夸张的表演要求，但很快她就发现，剧本里写的每一场死亡戏码，都会在她面前真实上演。其他试镜者一个接一个惨死，而摄像机始终在转动，记录下她每一次真实的尖叫。基亚逐渐意识到，自己不是被选中的女主角，而是这部恐怖片最终要猎杀的目标。她必须在虚假的剧本和真实的杀戮之间找到破绽，利用自己对恐怖片套路的了解，反过来对抗这群疯狂的拍摄者。时间一分一秒流逝，最终回电变成了最终审判，而基亚唯一能做的，就是让这场恐怖片在她最后的尖叫中彻底终结。